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研究揭示：誘導心肌細胞增殖并促進心臟再生

發(fā)布日期： 2022-03-25 14:15:35 來源：中國科學報

人和哺乳動物心肌再生能力缺失和心臟受損后強烈的纖維化反應是心血管疾病治療面臨的瓶頸性問題，實現(xiàn)人類的心臟產(chǎn)生類似于斑馬魚、蠑螈等具有的完全再生能力是科學家們追求的夢想。近日，中山大學中山醫(yī)學院蔡衛(wèi)斌團隊，研究揭示適度降低心率可通過改變心肌細胞的能量代謝模式，誘導心肌細胞增殖并促進心臟再生。相關(guān)研究發(fā)表于《細胞報告》。

近十多年來，心臟再生領(lǐng)域已取得突破性進展，動搖了“哺乳動物心肌細胞是終末分化細胞”的學術(shù)論斷。但在大多數(shù)時候哺乳動物心肌再生能力依然十分有限，難以滿足臨床疾病治療的需要，找到臨床適用的、有效的誘導內(nèi)源性心肌細胞增殖和心臟再生的可靠策略仍是重大挑戰(zhàn)。

在該項研究工作中，蔡衛(wèi)斌團隊發(fā)現(xiàn)乳鼠與成年小鼠的心率與心肌增殖能力呈負相關(guān)。進一步對鼠源及人源心肌細胞進行臨床常用降心率藥物的干預，證實在降低心肌細胞原有搏動頻率的10%-20%，可誘導心肌細胞增殖。同時，研究團隊還采用了體外物理電刺激方式改變心肌細胞搏動，以排除藥物自身藥理作用的影響。

隨后在三種心肌損傷模型(乳鼠及斑馬魚心尖切除模型、成年鼠急性心肌梗死模型)中進行正反驗證，證實適度降低心率可重啟心肌細胞增殖進而促進損傷心臟的再生性修復。在機制探究中，RNA-Seq結(jié)果提示降低心率主要改變了心肌細胞中細胞周期與代謝相關(guān)基因的表達。系統(tǒng)性檢測細胞周期變化證實，降低心率主要上調(diào)了心肌細胞中Cyclin D1的表達，促進G1/S期轉(zhuǎn)化，從而誘導心肌細胞重新進入細胞周期。

進一步通過細胞能量代謝檢測，結(jié)合代謝組學及代謝流分析發(fā)現(xiàn)，降低心率使心肌細胞發(fā)生能量代謝重編程即能量代謝需求降低，而糖代謝相對增加;一方面糖代謝酶發(fā)揮非酶活性促進細胞周期進程，另一方面磷酸戊糖途徑被激活，以滿足增殖心肌細胞所需的生物合成代謝需求，共同促進心肌細胞增殖。

該項目揭示了心肌細胞持續(xù)節(jié)律性搏動、獨特能量代謝模式及有限增殖能力這三大生物學特性的內(nèi)在聯(lián)系，即降低心肌細胞的搏動速率，可影響其能量代謝模式，進而促進心臟再生。

據(jù)悉，中山大學中山醫(yī)學院教授蔡衛(wèi)斌、中山大學中山醫(yī)學院教授曹楠、中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院教授陳慧為該論文的通訊作者。中山大學中山醫(yī)學院博士后譚靜、2019級博士生楊明為第一作者。(作者：朱漢斌)