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微信公眾號“首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院”7月4日消息，宣武醫(yī)院賈建平團隊首次發(fā)現(xiàn)AD新致病基因ZDHHC21突變引起異常棕櫚?；男聶C制。

6月27日，首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院賈建平團隊在《BMC Medicine》雜志發(fā)表了題為“Aberrant palmitoylation caused by a ZDHHC21 mutation contributes to pathophysiology of Alzheimer’s disease”的研究論文，報道了家族性阿爾茨海默病（AD）一種新的候選致病基因突變ZDHHC21 p.T209S，揭示ZDHHC21突變介導的蛋白異常棕櫚?；餉D病理改變的分子機制。

這是由中國學者首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開辟了AD研究的新方向，對AD致病機制和藥物開發(fā)具有里程碑式的意義。宣武醫(yī)院李雯雯博士、龐亞娜碩士、王彥博士為共同第一作者，通訊作者為賈建平教授。

為了探索中國人AD的遺傳機制，賈建平教授團隊在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡（CFAN）登記了404個AD家系，共報道了占世界10%的中國人AD基因突變，發(fā)現(xiàn)了53個中國人特有的致病基因突變，其中有11個突變?yōu)閲H上首次報道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質性。404個家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個AD家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個變異位點(C.9A>T，p.T209S)并預測有很強的致病性。先證者在55歲時表現(xiàn)出明顯的認知障礙(簡易智力狀態(tài)檢查評分=5，臨床癡呆評分=3)。在雙側額葉、頂葉和外側顳葉皮質觀察到明顯的Aβ滯留。該家系所有的AD患者均攜帶此突變，而未患AD的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。

為進一步探索該突變引起AD的分子機制，利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構建了ZDHHC21 p.T209S點突變小鼠。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學習記憶障礙，腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失，提示該突變具有較強的致病性。

ZDHHC21 p.T209S突變顯著增強FYN棕櫚?；揎椝?，進一步過度激活NMDAR2B，造成神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性增加，導致突觸功能障礙。另一方面，APP的棕櫚?；降脑黾邮蛊涓妆籅ACE1切割生成更多的Aβ，促進AD的發(fā)生。

該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚?；D移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對興奮性毒性的敏感性，從而逆轉突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚酰化是驅動AD的新機制，可能成為未來AD治療的潛在靶點。

綜上，該研究報道了中國家族性AD中PSENs/APP之外的致病基因突變并探索了可能的致病機制，明確了由ZDHHC21 p.T209S突變介導的棕櫚酰化在AD的發(fā)生發(fā)展中的重要作用，為揭示AD復雜的發(fā)病機制提供了新的見解。

賈建平，北京學者，教授，一直潛心研究阿爾茨海默病和相關認知障礙。宣武醫(yī)院神經(jīng)疾病高創(chuàng)中心主任和首都醫(yī)科大學神經(jīng)病學系主任。北京醫(yī)學會神經(jīng)病學分會主委。先后主持國自然重點、重大等項目30余項。發(fā)表論文900余篇，總被引18200余次，其中SCI論文300余篇，32篇發(fā)表在Lancet，BMJ，Lancet Neurology，Lancet Public Health，Brain等國際名刊，連續(xù)入選全球高被引學者。為我國高等醫(yī)學院校人衛(wèi)出版社統(tǒng)編教材《神經(jīng)病學》第6、7、8版主編，被168家院校廣為使用。主持制定了《中國癡呆與認知障礙診治指南》2010年和2015年著作匯編版，以及雜志發(fā)表相關癡呆與認知障礙指南系列20余篇。以第一完成人獲2013年國家科學技術進步二等獎，2020年北京市科技進步一等獎。2021年獲國際阿爾茨海默病協(xié)會Zaven Khachaturian科學成就獎，是獲此殊榮的首位中國學者。