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第十三屆北京消化腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）第十三屆年會于 2023 年 6 月 7-11 日在北京順利召開。剛剛從今年 ASCO 參會回國的北京大學腫瘤醫(yī)院王雅坤教授帶來了「消化系統(tǒng)腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā) ASCO 速遞」精彩演講報告。

【資料圖】

報告內容分為 「ADC 類藥物」、「小分子靶向藥物」、「新的免疫檢查點治療藥物」、「調節(jié)免疫微環(huán)境藥物」 四大部分對今年 ASCO 消化系統(tǒng)腫瘤創(chuàng)新藥進行了梳理總結。

ADC 類藥物：HER-2；CLDN18.2；C-MET；整合素

T-Dxd 無疑是現在全球研究最為火熱的的 ADC 類藥物。2023 年美國臨床腫瘤學會 (ASCO) 年會上 T-Dxd 的泛瘤種的 DESTINY-Pan Tumor02 研究以最新的口頭報告形式公布。

DESTINY-Pan Tumor02 是一項全球性、多中心、多隊列、開放標簽的 II 期試驗，評估 T-Dxd（5.4 mg/kg）治療 HER2 表達腫瘤的療效和安全性，包括：

膽道癌、膀胱癌癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰腺癌和罕見腫瘤。

DESTINY-Pan Tumor02 的主要療效終點是由研究者評估確認的 ORR。次要終點包括 DoR、疾病控制率、無進展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動力學研究者在中期分析中評估在該試驗中，既往接受過治療（中位前線治療數為 2）的 HER2 表達晚期實體瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用 T-Dxd 治療的其他腫瘤）的患者顯示出確認的客觀緩解率 (ORR) 為 37.1%，其中婦科腫瘤 ORR（宮頸癌 50%、子宮內膜癌 57.5%、卵巢癌 45%）效果突出，HER2 表達水平最高 [免疫組織化學（IHC）3+] 的患者中觀察到更大的緩解，（ORR 61.3%）。在整個試驗人群中，15 名 (5.6%) 患者觀察到完全緩解 (CR)，84 名 (31.5%) 部分緩解 (PR)，123 名 (46.1%) 患者保持疾病穩(wěn)定。研究者評估的總體試驗人群的疾病控制率 (DCR) 為 68.2%。

在 DESTINY-PanTumor02 中獲得緩解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持緩解。在整個試驗人群中，中位緩解持續(xù)時間 (DoR) 為 11.8 個月（95% 置信區(qū)間 [CI]9.8-NE），在 IHC3+表達的患者中 DoR 為 22.1 個月 (CI9.3-NE)。

另外在摘要 #LBA3014 的一項基于 cfDNA 檢測的 T-Dxd 泛瘤種研究結果同樣顯示出于 DESTINY-Pan Tumor02 研究類似的研究結果，62 例患者 ORR 為 56.5%，DCR 為 90.3，中位 PFS 和 OS 分別為 7.0 個月和 14.6 個月。

在今年 ASCO 發(fā)布了CLDN18.2 單克隆抗體-MMAE 偶聯藥物 SYSA1801早期爬坡試驗的初步的療效和安全性結果，SYSA1801 是石藥集團研發(fā)的重組抗人 CLDN18.2 單克隆抗體-MMAE 偶聯藥物，由 1 個抗 CLDN18.2 全人源單克隆抗體在每個重鏈 Q295 位氨基酸上偶聯 1 個 MMAE 衍生物（LND002）構成，通過選擇性結合于 CLDN18.2 受體環(huán) I，在靶細胞內溶酶體降解釋放出活性化療藥物 MMAE，而發(fā)揮抗腫瘤作用。

CLDN18.2 蛋白最初被發(fā)現能持續(xù)、穩(wěn)定地高表達于多種胃癌組織，但隨后有研究表明，其也能在乳腺癌、結腸癌、肝癌、頭頸癌，以及肺癌等多種原發(fā)惡性腫瘤中異常激活和過度表達，尤其好發(fā)于消化系統(tǒng)惡性腫瘤，包括胃癌（70%），胰腺癌（50%）。

今年 ASCO 公布的結果顯示，33 例受試者入組，包括 26 例胃癌和 7 例胰腺癌。所有患者之前都接受過全身治療。21 例受試者可評估療效，其中包括 17 例胃癌受試者，胃癌人群的 ORR 為 47.1%（95%CI 23.0%～72.2%），包括 8 例 PR。DCR 為 62.7%（95%CI 38.3%～85.8%），包括 3 例 SD。此外，有 2 例胃癌受試者的療效格外亮眼，1 例既往接受靶向 CLDN18.2 單抗治療失敗者在接受 SYSA1801 治療后獲得 PR，另 1 例接受 SYSA1801 治療后獲得持久的 PR，至數據分析截止日期時已經長達 44 周。

CLDN18.2 相關藥物的的療效預測標志物尚缺乏統(tǒng)一的認識和標準，另外對于 CLDN18.2-ADC 類藥物的安全性和毒性反應處理都是未來需要進一步重點關注探索領域。

ABBV-400 是艾伯維公司新一代使用可裂解 linker 拓撲異構酶抑制劑鏈接體的 c-Met-ADC 藥物，今年 ASCO 公布的其早期多瘤種藥物爬坡試驗結果顯示在轉移性結腸癌的整體有效率為 22%。

整合素是細胞粘附和信號蛋白，在各種廣泛的生物學功能中起著非常重要的作用。整合素作為粘附受體，具有跨膜針對兩個方向發(fā)送信號的超常能力。它們要么與細胞外配體結合，要么通過整合素細胞內結構域與細胞骨架相互作用。因此，整合素可以使人類細胞對細胞外環(huán)境的變化作出反應（通過由外而內的信號），并可以影響細胞外環(huán)境本身（通過由內而外的信號）。

當配體與受體結合時，來自細胞外的信息在細胞內傳遞，導致細胞極性、細胞骨架結構、基因表達、細胞存活和增殖的變化。相反，細胞內激活劑如 talin-1 與 β 亞單位的細胞質尾部結合，引起構象變化，使整合素進入高親和力狀態(tài)，更容易與細胞外配體結合，從而促進細胞遷移和細胞外基質（ECM）組裝和重塑。

SGN-B6A 是一種整合素靶向的 ADC 藥物，該藥物可以識別 β6 以選擇性靶向實體腫瘤，該藥在今年 ASCO 公布了其早期的臨床試驗設計和其早期爬坡試驗的初步療效和安全性，研究結果顯示其安全性可，發(fā)生率最高的 ≥3 級 AE 為 7.7%，入組的 12 例患者有效率達到 33%，中位 DoR 為 5.6 個月。

小分子藥物：SHP2；WNT；STAT3；CCNE1；多靶點

含 Src 同源 2 結構域蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）是原癌基因編碼的一種磷酸酶，參與蛋白質的去磷酸化后修飾，在腫瘤細胞侵襲、轉移、增殖、凋亡、耐藥性等方面發(fā)揮著重要調控作用。在 Ras/ERK 通路中，SHP2 位于 Ras 上游，幾乎所有激活 Ras 的方式都需要經過 SHP2 來完成。通過抑制 SHP2 阻斷 Ras 激活，可以直接抑制某些腫瘤細胞的生長。在 PD1/PD-L1 通路中，SHP2 介導了 Th1（輔助性 T 細胞-1）免疫中 PD-1 的抑制作用，促進了腫瘤細胞的免疫逃逸。抑制 SHP2 可以激活 T 細胞，增強免疫系統(tǒng)的功能，從而清除癌細胞。SHP2 抑制劑同時具有化學治療和免疫治療 2 種功能，是一種具有雙重活性的新型治療藥物。

Wnt 信號通路是一個復雜的蛋白質作用網絡，其功能最常見于胚胎發(fā)育和癌癥，但也參與成年動物的正常生理過程，因此對該通路的靶向藥物研發(fā)存在非常大的難度。而 R-spondins(RSPOs) 融合通過和 Wnt 配體結合進而激活 Wnt 信號通路，因此該靶點為潛在的 Wnt 信號通路抑制劑。ASCO 報道了Porcupine 抑制劑 CGX1321用于 RSPO 融合早期臨床研究，該藥單藥治療雖然展現出一定的療效，但 PFS 維持時間較短，總人群的中位 PFS 僅 3.7 個月，隨后該藥又探索了聯合帕博利珠單抗的臨床研究，聯合治療的 PFS 有一定的延長。

STAT 為能結合到 DNA 并調節(jié) DNA 轉錄的激活因子 (STAT)，STAT 為 JAK 下游的活化因子，我們稱為 JAK/STAT 信號通路。JAK 家族與 STAT 家族的多個成員共同構成了多條信號通路，如 JAK1/STAT6、JAK2/STAT3 和 JAK2/STAT5 等。這其中，大家在文獻和文章中見到比較多是 JAK2/STAT3 通路，該通路是目前研究最多的信號通路。

TTI-101 是第一類口服生物可利用的選擇性小分子，與 STAT3 結合并阻止 STAT3 介導的轉錄激活。在晚期/難治性實體瘤患者中進行了 TTI-101 單藥治療的首次人體 I 期劑量遞增和擴大研究。研究結果顯示，在 39 名可評估反應的患者中，5 名（13%）患者已確認部分反應（cPR），16 名（41%）患者病情穩(wěn)定（SD）。在 15 名 HCC 患者中，3 名（20%）患有 cPR，中位持續(xù)時間為 10.5 個月。另外兩個 cPR 分出現于卵巢癌癥和胃癌。TTI-101 單藥治療在復發(fā)和難治性環(huán)境中展現出抗腫瘤活性，特別是在 HCC 中。關于 TTI-101 在 STAT3 驅動的肝癌和轉移性乳腺癌中的兩項第二階段腫瘤學研究正在進行中。

細胞周期蛋白 cyclin 對 CDK 有正性調節(jié)作用，這其中 cyclin E1（CCNE1）是 CDK2 的經典結合伴侶，大約 20% 的高級別漿液性卵巢癌，10% 胃癌存在細胞周期蛋白 cyclin E1（CCNE1）基因擴增，因此當 CCNE1 擴增或過度表達，CDK2 會持續(xù)激活，CDK4/6 抑制劑耐藥，但 CCNE1 無法成藥。CDK2 是周期蛋白依賴性激酶之一，CDK2 蛋白高度保守，其三磷酸腺苷結合位點與 CDK1 具有高度相似性，抑制 CDK1 會導致毒性作用，CDK2 抑制劑的開發(fā)極具挑戰(zhàn)性。

今年 ASCO 公布了一項 CDK2 抑制劑 BLU-222 的早期的臨床研究及其毒性及藥代動力學結果報告，其中 ≥3 級的總 AE 為 18.5%，安全性可，期待未來其臨床療效研究結果的公布。

Tinengotinib是一款包含 Aurora kinases A/B、JAK、FGFRs、VEGFRs 多激酶譜選擇性抑制劑，通過靶向腫瘤細胞和改善腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用。今年 ASCO 報告了 Tinengotinib 用于膽管癌的 Ib/IIa 早期臨床研究數據，總體有效率為 18%，其中 2 例 FGFR2 突變的患者在既往使用過 FGFR 抑制劑后使用 Tinengotinib 依然展現出良好的療效，后期 III 期臨床研究開展中。

新的免疫檢查點：CD137（4-1BB）

CD137 是腫瘤壞死因子（TNF）受體家族的成員，它的替代名稱是腫瘤壞死因子受體超家族成員 9（TNFRSF9）或者 4-1BB。CD137（4-1BB）最具特征的功能是其對 T 細胞的共刺激活化作用。

CD137 的交聯可增強 T 細胞增殖，IL-2 分泌，存活和細胞溶解活性。此外，它可以增強免疫活性以消除小鼠中的腫瘤?？?CD137 激動抗體結合并激活在各種白細胞亞群上表達的 CD137，包括活化的 T 淋巴細胞和自然殺傷（NK）細胞。這增強了 CD137 介導的信號傳導，誘導了細胞因子的產生，并促進了 T 細胞介導的抗腫瘤免疫反應。但既往抗 CD137 激動抗體因其不可耐受的毒性反應導致其未在臨床進行推進，LVGN6051 為 Fc 段重點改造的新型抗 CD137 激動抗體，其毒性反應有了較大改善。

今年 ASCO 公布的了 LVGN6051± 帕博利珠單抗的早期臨床研究結果，安全性和耐受性可，療效方面 LVGN6051 無論單藥還是聯合帕博利珠單抗在部分瘤種展現出一定的有效性，包括既往 PD-1 治療失敗的惡性黑色素瘤患者和胰腺癌患者。

DSP107 是一種新型 CD47 和 4-1BB 靶向融合蛋白雙抗藥物，主要優(yōu)勢是能夠激活先天性免疫和適應性免疫；能夠局部、有條件激活 4-1BB 信號，無脫靶毒性；同時，具有良好的安全性（不與紅細胞結合）。DSP107 具有雙重免疫調節(jié)作用：DSP107 與癌細胞上的 CD47 結合后，打破 CD47：SIRPα 的相互作用。同時 CD47 介導的 DSP107 的表面固定化使 4-1BBL:4-1BB 賦形信號傳遞到 T 細胞。

DSP107 的這種雙重免疫調節(jié)作用是為了在腫瘤部位釋放先天和適應性免疫反應。今年 ASCO 公布了該藥聯合 PD-L1 阿替利珠單抗的早期的臨床研究，藥物的安全性和耐受性可，療效方面在 MSS 晚期結直腸癌患者取得較好的療效。

調節(jié)免疫微環(huán)境：DKK1、TREM1

DKK1(Dickkopf-related protein 1) 的全稱是 dickkopf 相關蛋白 1，其編碼基因在胚胎發(fā)育的過程中表達并發(fā)揮作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意義。許多種類的癌癥中能夠觀察到該基因表達水平升高，其合成蛋白質能夠促進癌細胞的增殖、侵襲和生長。

DKN-01 是一種靶向 DKK1 蛋白的人源化單克隆抗體，DKK1 可以調節(jié) Wnt 信號通路，在多種腫瘤中高度表達，有助于維持具有免疫抑制效果的腫瘤微環(huán)境。異常的 Wnt 信號通常與癌癥有關，促進癌細胞生長和分裂并抑制免疫系統(tǒng)。阻斷 DKK1 活性，可以刺激免疫介導的抗腫瘤反應。

DisTinGuish 是一項非隨機、開放標簽、多中心的 IIa 期研究，旨在評估 PD1 單抗聯合 DKN-01 ± 化療一線或二線治療不能手術、局部晚期或轉移性 G/GEJ 成人患者的安全性、耐受性和有效性。該研究共招募了 25 名未接受過全身治療的胃食管腺癌 GEA 患者，結果顯示，藥物的安全性和耐受性可，療效方面，中位 PFS 為 11.3 個月，中位 OS 為 19.5 個月，ORR 為 73%，而低表達 PD-L1 患者 ORR 為 86% 優(yōu)于高表達 PD-L1 患者 67%?？傮w而言 DKN-01 在早期臨床研究中展現出較好的療效和安全性，III 期臨床正在開展中，期待未來給我們帶來更多的驚喜。

TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表面表達的髓系細胞觸發(fā)受體。TREM-1 以兩種形式存在：膜結合受體和可溶性蛋白（sTREM-1）。TREM1 在外周血單核細胞和中性粒細胞的細胞表面表達，并被 Toll 樣受體配體進一步上調。靶向 TREM1 為檢查點抑制劑反應性或抵抗性腫瘤患者提供了一個很好的治療機會，因為該受體在三個骨髓免疫抑制細胞群（即 mMDSC、TANs 和 TANs）上表達，而且已知 TREM1 的激活會放大免疫反應。

PY159 是一種人源化單克隆抗體，能特異性地結合表達在骨髓細胞上的 TREM1，并通過交聯 TREM1 和通過 TREM1/DAP12 復合物誘導下游信號傳導，發(fā)揮激動劑 mAb 的作用。今年 ASCO 報道的 PY159 的用于冷腫瘤相關瘤種的早期的臨床研究，結果顯示總體安全性可，療效方面 ORR 為 6%，DCR 為 33%，其中胰腺癌患者展現出較好的療效。

總結

● 未被滿足的臨床需求和制藥技術進步共同促進新藥研發(fā)進展

● 消化系統(tǒng)腫瘤異質性強，泛瘤種設計需充分結合臨床前研究探索

● 下一代 ADC 藥物、免疫治療新靶點研發(fā)可能是未來的研究重點

● 新藥研發(fā)應該以患者需求和臨床問題為中心